Tényleg nem vizsgálják megfelelően a gyerekek oltásait?

Oltásellenesek körében a friss Laposföld-díjas Mihalik Angelika ügyvéd írása nyomán egyre inkább terjed az a vélekedés, hogy vannak olyan kötelező gyerekkori vakcinák, amiknél nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági vizsgálatok, legalábbis nem a tudományos sztenderdnek számító randomizált, duplavak, placebokontrollos klinikai kutatások, ez pedig egyértelműen azt jelenti, hogy az oltóanyagok biztonságossága nincs megfelelően kivizsgálva.

• Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) minden engedélyezésre váró vakcinát alaposan megvizsgál, és csak azokat engedélyezi, amelyek megfelelnek az EU minőségi, biztonságossági és hatásossági követelményeinek.
• A vakcinák engedélyezése három fázisú klinikai vizsgálatokon alapul, és az engedélyezés után folyamatos monitorozás történik.
• Az oltásellenes körökben terjedő állítással ellentétben több újabb kötelező vakcinára (pl. Hib, pneumococcus) léteznek randomizált, duplavak, placebokontrollos vizsgálatok nagy mintán.
• A történelem legnagyobb gyógyszervizsgálata éppen a gyermekbénulás elleni vakcina tesztelése volt 400 ezer gyerek részvételével.
• A ritka vagy lassan kialakuló mellékhatások esetében a megfigyeléses vizsgálatok gyakran hatékonyabbak, mint a randomizált klinikai vizsgálatok a nagyobb mintanagyság és hosszabb utánkövetési idő miatt.
• A klinikai vizsgálatok korlátozott mintanagysága miatt (általában 10 ezer fő alatt) a ritka mellékhatások kimutatására a megfigyeléses vizsgálatok alkalmasabbak, amelyek több százezer vagy akár millió főt is bevonhatnak.
• A RotaShield esete jól példázza, hogy a klinikai vizsgálatok nem mindig mutatják ki a ritka mellékhatásokat, de a megfigyeléses vizsgálatok képesek voltak azonosítani a problémát.

(Telex)

Milyen módszerekkel lehet kimutatni a védőoltások rendkívül ritka mellékhatásait?

A ritka mellékhatások kimutatásában gyakran hatékonyabbak, mint a klinikai vizsgálatok, mégpedig több okból:
Nagy mintaméret: Akár több százezer vagy millió résztvevőt is bevonhatnak, szemben a klinikai vizsgálatok jellemzően legfeljebb 10 ezer fős mintájával
Hosszú utánkövetési idő: Lehetőséget adnak akár 10+ éves utánkövetésre is
Valós életbeli feltételek: A tényleges populációban történő oltási hatásokat és mellékhatásokat vizsgálják
Például van olyan oltásbiztonsági tanulmány, amely 650 ezer gyermek 14 évnyi utánkövetését tartalmazza, és az MMR-vakcinára vonatkozóan több mint 87 biztonsági kutatás készült összesen 13 millió gyermek bevonásával.

2. Aktív felügyeleti rendszerek

Az engedélyezés után a gyógyszergyártóknak kötelező:
Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket benyújtani
Kockázatkezelési terveket készíteni és frissíteni
A hatóságok (pl. EMA) folyamatosan figyelemmel kísérik az oltások biztonságosságát

3. Esettanulmányok és orvosi jelentések

A RotaShield példája jól mutatja ennek fontosságát: az első rotavírus elleni vakcinát forgalomba hozatalát követően sikerült azonosítani a ritka, de súlyos bélbetüremkedés kockázatát, és mindössze 15 eset után kivonták a vakcinát a forgalomból 1999-ben.

4. Randomizált klinikai vizsgálatok korlátai

Bár a randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok az arany standard a gyógyszerek és vakcinák hatásosságának értékelésére, a ritka mellékhatások kimutatásában korlátokkal rendelkeznek:
Mintaméret korlátai: A klinikai vizsgálatok 99,7%-a 10 ezer főnél kisebb mintával dolgozik
Statisztikai erő hiánya: Ferenci példája szerint még egy 40 ezer fős, 5 éves utánkövetésű vizsgálat is csak 43% eséllyel tudná kimutatni a cukorbetegség kétszeres kockázatnövekedését
Időbeli korlátok: A legtöbb kísérlet csak néhány évig tart, ami a lassan kialakuló mellékhatások azonosítására nem elég

5. Adatbázisok összekapcsolása

A különböző egészségügyi adatbázisok összekapcsolása lehetővé teszi a nagyméretű, átfogó elemzéseket, amelyek segítségével a rendkívül ritka események is felfedezhetők.

Miért fontos a vakcinák esetében a haszon-kockázat elemzés, és hogyan történik ez a gyakorlatban?

1. Minden orvosi beavatkozásnak van kockázata

Ahogy a cikkben szereplő példák is mutatják, minden védőoltásnak - még a legbiztonságosabbaknak is - lehetnek mellékhatásai. A kérdés nem az, hogy egy oltás teljesen kockázatmentes-e, hanem az, hogy a kockázatok arányban állnak-e az általa nyújtott előnyökkel.

2. Populációs szintű döntések alapja

A védőoltási programok népegészségügyi beavatkozások, amelyek esetében nem csak az egyéni, hanem a társadalmi hasznot is figyelembe kell venni, beleértve a nyájimmunitást és a betegségteher csökkentését.

3. Bizalomépítés az oltási programok iránt

Az átlátható haszon-kockázat elemzés erősíti a közbizalmat az oltási programok iránt, mivel bizonyítja, hogy a döntéshozók tudományos alapon, az összes rendelkezésre álló bizonyíték figyelembevételével hoznak döntéseket.

Hogyan történik a haszon-kockázat elemzés a gyakorlatban?

1. Több fázisú engedélyezési folyamat

A cikk részletesen bemutatja az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) oltásengedélyezési folyamatát, amely három fő fázisból áll:
1. fázis: Kisszámú egészséges önkéntesen vizsgálják a gyógyszer viselkedését, alapvető biztonságosságát, a szervezeten belüli sorsát.
2. fázis: Betegeken, még mindig viszonylag kis mintán vizsgálják a hatásosságot és a dózisokat.
3. fázis: Nagy mintán, a való élethez közelebb álló körülmények között vizsgálják a hatásosságot és biztonságosságot, és meghatározzák a kockázat-haszon mérleget.

2. Folyamatos monitorozás az engedélyezés után

Sophie Labbe, az EMA sajtóreferense a cikkben hangsúlyozza: "Miután egy gyógyszert vagy vakcinát engedélyeztek az EU-ban, az EMA és az EU-tagállamok folyamatosan figyelemmel kísérik a biztonságosságát, és intézkednek, ha új információk azt mutatják, hogy a készítmény már nem olyan biztonságos és hatékony, mint azt korábban gondolták."
Ez magában foglalja:
A gyógyszergyártók időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseinek értékelését
A betegek és egészségügyi szakemberek által jelentett feltételezett mellékhatások figyelését
Kockázatkezelési tervek frissítését
Engedélyezés utáni biztonsági vizsgálatok tervezését és eredményeinek értékelését

3. Különböző típusú vizsgálatok kombinálása

Ferenci Tamás biostatisztikus a cikkben kifejti, hogy a haszon-kockázat elemzéshez különböző típusú vizsgálatok eredményeit kombinálják:
Randomizált klinikai vizsgálatok: Arany standardnak számítanak a hatásosság értékelésében, de korlátozott mintaméretük miatt nem mindig alkalmasak ritka mellékhatások kimutatására.
Megfigyeléses vizsgálatok: Nagyobb mintán, hosszabb időtávon tudják vizsgálni a biztonságosságot, különösen a ritka mellékhatások esetében. Például a RotaShield vakcinát mindössze 15 bélbetüremkedéses eset után kivonták, amit megfigyeléses vizsgálatok során azonosítottak.

4. Statisztikai elemzés a döntéshozatalban

A kockázatok értékelésénél figyelembe veszik a statisztikai erőt is. Ferenci példája szerint egy 40 ezer fős, 5 éves utánkövetésű vizsgálat még akkor sem lenne elég statisztikai erővel rendelkező a ritka mellékhatások (például cukorbetegség kétszeres kockázatnövekedésének) kimutatására, ha az valóban létezne.

Konkrét példák a haszon-kockázat elemzésre

1. A RotaShield esete
A cikkben említett RotaShield példája jól szemlélteti a haszon-kockázat elemzés működését:
Az első rotavírus elleni vakcinát 1998-ban engedélyezték az USA-ban
A klinikai vizsgálatok nem mutattak problémát
A forgalomba hozatal utáni megfigyelések azonban kimutatták a bélbetüremkedés megnövekedett kockázatát
Bár a vakcina hatásos volt a rotavírus ellen, a kockázat-haszon mérleget újraértékelték
1999-ben kivonták a forgalomból, mindössze 15 eset alapján

2. Nagyméretű oltásbiztonsági tanulmányok

A haszon-kockázat értékelést nagyméretű, hosszú távú vizsgálatok is segítik:
Említésre kerül egy 650 ezer gyermek 14 évnyi utánkövetését tartalmazó oltásbiztonsági tanulmány
Az MMR-vakcinára vonatkozóan több mint 87 biztonsági kutatás készült összesen 13 millió gyermek bevonásával

Hogyan változott a védőoltások biztonságossági vizsgálata az elmúlt évtizedekben?

1. A szigorú protokollok kialakulása

• 1930-as évek: Bár már ekkor is végeztek randomizált klinikai gyógyszerkísérleteket, a mai értelemben vett szigorú protokollok még nem léteztek.
• 1950-es évek: A történelem legnagyobb vakcinatesztelését végezték el a gyermekbénulás (polio) elleni oltással, amelyben 400 ezer gyerek vett részt egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos kísérletben.
• 1970-es évek: Ekkor kezdett kialakulni az az elvárás, hogy randomizált, duplavak, placebokontrollos kísérleteket végezzenek a vakcinák 3. fázisú tesztelése során.
• 1990-es évek: Ekkorra vált teljesen általánossá és alapkövetelménnyé a randomizált, kontrollált vizsgálatok alkalmazása az új vakcinák engedélyezési folyamatában.

2. A mintaméretek növekedése

Az évtizedek során a klinikai vizsgálatok egyre nagyobb mintákkal dolgoztak:

• A korai vizsgálatok néhány száz vagy ezer résztvevővel zajlottak
• A modern vizsgálatok már több tízezer fővel is működnek, például:
  • Haemophilus influenzae b (Hib) vakcina vizsgálatában 114 ezer csecsemőt oltottak be
  • Más Hib-vizsgálatokban összesen több mint 350 ezer gyerek vett részt
  • Pneumococcus elleni oltásokat 17 ezer, illetve 40 ezer gyerek bevonásával tesztelték

3. A megfigyeléses vizsgálatok felértékelődése

A kezdeti időszakban a randomizált klinikai vizsgálatokat tekintették az egyetlen megbízható módszernek, de az idő előrehaladtával a megfigyeléses vizsgálatok szerepe felértékelődött:

• Felismerték, hogy a ritka mellékhatások kimutatására gyakran alkalmasabb a nagy mintás megfigyeléses vizsgálat, mint a kisebb randomizált vizsgálat
• A forgalomba hozatal utáni megfigyeléses vizsgálatok kritikus szerepét bizonyította például a RotaShield rotavírus elleni vakcina esete (1998-99), amelyet a klinikai vizsgálatok biztonságosnak mutattak, de a forgalomba hozatal után végzett megfigyeléses vizsgálatok során kiderült, hogy növeli a bélbetüremkedés kockázatát

Az engedélyezési folyamat fejlődése

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és más hatóságok egyre strukturáltabb rendszert alakítottak ki a vakcinák értékelésére:

• Három fázisú engedélyezési folyamat bevezetése, amely szigorúan értékeli mind a hatékonyságot, mind a biztonságosságot
• A biztonságossági követelmények fokozatos emelése
• A tanulmányi dokumentáció és a hatósági értékelések átláthatóságának növelése

Az évtizedek során egyre fejlettebbé vált a forgalomba hozatal utáni felügyelet:

• Kötelező időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések bevezetése
• Kockázatkezelési tervek kötelezővé tétele
• A feltételezett mellékhatások jelentési rendszerének fejlesztése
• Engedélyezés utáni biztonsági vizsgálatok előírása

• A korai időszakban kevésbé voltak nyilvánosak a biztonsági vizsgálatok eredményei
• Ma már a centralizáltan törzskönyvezett készítmények esetében az EMA honlapján bárki számára elérhetők a részletes vizsgálati eredmények
• A nemzeti hatóságok (pl. NNGYK) szintén nyilvántartják a nem centralizáltan engedélyezett készítmények adatait

A modern biztonságossági értékelés már nem egy típusú vizsgálatra támaszkodik, hanem több megközelítést kombinál:

1. Randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok: Az új vakcinák hatékonyságának és biztonságosságának elsődleges értékelési módja
2. Hosszútávú megfigyeléses vizsgálatok: Kiegészítik a klinikai vizsgálatokat, különösen a ritka mellékhatások azonosításában
3. Aktív felügyeleti rendszerek: Folyamatosan monitorozzák a már bevezetett vakcinák biztonságosságát
4. Adatbázisok összekapcsolása: Lehetővé teszi a nagy populációs adatok elemzését

Az évtizedek során jelentősen változott a biztonságossági vizsgálatok szemléletmódja:

• Korábban: A biztonságosságot elsősorban a klinikai vizsgálatok során fellépő akut mellékhatások hiányaként értelmezték
• Ma: A biztonságosság komplex értékelése történik, amely magában foglalja a ritka mellékhatások, hosszútávú hatások és populációs szintű kockázatok elemzését is

A Ferenci Tamás biostatisztikus által hangsúlyozott fontos tanulság, hogy "ritka és/vagy lassan kialakuló mellékhatások esetén a kísérlet nem a megfelelő eszköz. Ilyenkor a megfigyeléses vizsgálatok választása nem kényszermegoldás, hanem a saját jogán a legjobb lehetőség."